內蒙古氨基嘧啶以及氨基嘧啶類衍生物Akt抑制劑的合成及活性評價：

腫瘤以其難治愈、復發率高的特點成為威脅人類健康的嚴重疾病。目前,腫瘤的發生機制,以及抗腫瘤藥物的開發,成為當今醫藥行業研究的熱點課題。磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,也稱Akt)信號通路與細胞的生長、增殖、存活和凋亡密切相關,研究發現,該通路在多種腫瘤如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌等癌細胞中異常活化,通過抑制該通路的激活,能夠有效抑制腫瘤的生長。Akt作為該通路的中心蛋白,成為抑制該通路激活的重要靶點。目前文獻報道的Akt抑制劑有多種類型,根據其結構及作用部位不同,大致分為肌醇磷脂類抑制劑、變構抑制劑、ATP競爭性抑制劑、底物類似物抑制劑。其中進入臨床研究的有哌立福新、MK2206、AZD5363、GDC0068、GSK2110183、GSK2141795等化合物。內蒙古嘧啶我們以實驗室先前報道的化合物E-19為先導化合物,設計了一系列氨基嘧啶類化合物(La系列),并測定了其對Akt1激酶的抑制活性,為了進一步提高活性,我們對La系列化合物進行結構改造,在羰基α位引入親水性基團,在嘧啶5位增加取代基,得到Lj系列化合物,同樣測定了其對激酶Akt1的抑制活性。內蒙古氨基嘧啶我們以4,6-二氯嘧啶為原料,經胺取代得到4-取代-6-氯嘧啶,再經SNAr反應,脫Boc,得到4-取代-取代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽(中間體C),與取代苯乙酸或中間體E酸胺縮合得到La系列化合物。以4,6-二氯嘧啶-5-甲醛為原料,經胺取代,得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(中間體F1),再與甲氧胺鹽酸鹽反應得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛甲氧肟(中間體F2),中間體F經SNAr反應,再脫Boc得到4-氨基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-取代鹽酸鹽(中間體H),中間體H與中間體Ⅰ酸胺縮合得到Lj系列化合物。我們最終合成了 42個化合物,其中La系列Lj系列各21個化合物,經核磁共振氫譜、碳譜確認結構。所有化合物經scifinder查找確認為新化合物。La系列化合物對Akt1激酶抑制活性較差,通過結構改造得到Lj系列化合物中,Lj9、Lj16、Lj17顯示出較好的抑制活性,其中Lj17在1μM濃度下對Akt1激酶抑制率達到98%,與陽性藥GSK690693相當。通過分子對接發現,Lj17能很好地與Acid hole的Glu234,Hinge區的Glu228、Ala230形成氫鍵作用,并能與Thr291形成氫鍵作用。接下來,我們將測定Lj9、Lj16、Lj17這些化合物的細胞活性,并進一步結構修飾,尋找活性更好的化合物。

做為一個重要的生物內源物質,嘧啶雜環廣泛存在于生物體內參與生命活動。內蒙古氨基嘧啶本論文合成了一系列新型嘧啶類衍生物以及聚醚。并進行了生物活性測試。 2-氨基嘧啶是一種典型的缺電子芳香雜環化合物,可以與富電子單元可以組成電荷轉移型共聚物。本論文在查閱大量文獻和綜合前人所作工作的基礎上,合成了一系列新型嘧啶類共聚物。主要的研究內容為如下: (1)合成了新型嘧啶類衍生物以及嘧啶類聚醚并進行了初步的生物活性測試。結果表明,所合成的化合物都有非常好的抑菌作用。 (2)采用金屬配合物催化法,合成了主鏈含有嘧啶環與噻吩環的新型共軛聚合物。內蒙古玉嘧磺胺在共聚物的DMF溶液中加入有機酸時, DMF溶液表現出酸致變色現象。 (3)用溶液聚合法聚合了2-N,N-二甲胺基-4,6-二噻吩基嘧啶和2-N,N-二甲胺基-4,6-二呋喃基嘧啶為單體的均聚物。在共聚物的DMF溶液中加入有機酸時, DMF溶液同樣表現出酸致變色現象。 (4)采用金屬配合物催化法,合成了主鏈含有嘧啶環與12-烷氧基苯環的新型發藍光的共軛聚合物。在共聚物的CHCl3溶液中加入有機酸時, CHCl3溶液同樣表現出酸致變色現象。 (5)采用Sonogashira偶聯法,合成了發藍光的具有較好熒光性能的嘧啶類聚合物。內蒙古氨基嘧啶并對聚合物進行了初步性能研究。