氧化石墨烯片層結構對氨基嘧啶類和喹唑啉類化合物吸附機理研究：

內蒙古氨基嘧啶氧化石墨烯(Graphene oxide,GO)是石墨烯的衍生物,有較高的負載能力,而且能夠進行多樣的功能化修飾。GO非共鍵負載化合物可以在不破壞原化合物結構的基礎上實現化合物的高效負載?；贕O的結構,在GO非共價鍵吸附化合物分子的過程中可能產生疏水作用,氫鍵、π-π堆積、陽離子-π鍵等作用力。然而由于對GO非共價鍵吸附的機理研究較少,具體那些作用力發揮作用,以及作用力間的相互關系并不明確。因此研究GO非共價吸附的作用機制,有利于GO載體對目標化合物的負載和轉運,有利于更好的研究開發基于GO的載體傳遞體系。我們首先通過Hummers法合成了氧化石墨,然后通過機械攪拌和超聲剝離分散得到了穩定均勻的GO水溶液。通過紫外,紅外,DSC,TEM成像,粒徑和Zeta電位等表征方法對其進行了分析確證。內蒙古嘧啶然后結合本課題組之前對GO負載良溶性化合物的研究,我們進行了GO負載難溶性化合物遞送體系的體內釋放考察,以驗證GO遞送體系在體內的釋放特性。內蒙古氨基嘧啶接下來我們選取了氨基嘧啶母核結構的伊馬替尼、尼羅替尼和喹唑啉母核結構的厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼這幾種難溶性的化合物作為模型分子與GO進行負載和體外釋放實驗,以研究在GO非共價鍵吸附化合物分子的過程中的作用機制。并通過計算機模擬來進行輔助驗證。結果顯示,制得的GO的粒徑在500nm左右,PDI值約為0.273,zeta電位約為-30.1mV。紅外光譜中在1732cm~(-1)處的C=O伸縮振動峰,在1403cm~(-1)處的C-OH伸縮振動峰,1229cm~(-1)和1062cm~(-1)處的C-O吸收峰等特征吸收峰的產生表明了含氧官能團被引入到碳骨架石墨被氧化成GO。紫外光譜中GO溶液在234nm處有明顯的吸收峰,并且在300nm處有肩峰,皆為GO的紫外特征峰。透射電鏡圖像顯示,GO表現為疊在一起的邊緣略帶曲折狀褶皺的半透明的薄膜片層狀結構。GO遞送體系的體內釋放試驗結果,原始難溶性化合物組的T_(1/2)為1.104±0.18 h,C_(max)為2.600±2.06 mg/L,而GO載體所負載的難溶性化合物在體內并未被檢測釋放出來。前期試驗中GO所負載的良溶性化合物能在體內釋放并被檢測到。因此我們認為化合物的溶解性及其與載體的結合作用力對GO遞送體系在體內的釋放起到至關重要的作用。GO負載實驗結果顯示,芳香環數目相近的不同種類的難溶性模型化合物的最大負載量和包封率相似。內蒙古氨基嘧啶因此認為在化合物分子與載體的結合中π-π堆積作用和疏水作用發揮了主要作用。在體外釋放研究中,當釋放介質pH 1.0時伊馬替尼在30 min接近最大累積釋放值20%,釋放介質pH 8.0時30 min釋放了40%,且最終在120 min左右接近最大累積釋放85%。尼羅替尼情況與伊馬替尼相似但變化幅度稍小。即堿性條件下氨基密啶母核結構化合物釋放速率加快,最大釋放量增多。而喹唑啉母核結構的厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼與之相反。計算機模擬試驗中由化合物電荷分布我們看到,氨基嘧啶母核結構的伊馬替尼、尼羅替尼分子中能形成氫鍵和陽離子-π鍵的氨基官能團為三個,而喹唑啉母核結構的厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼則為兩個,因此氨基嘧啶母核結構對環境中pH值的變化的響應更加明顯。電荷分布顯示伊馬替尼(-0.63,-0.06,0.32)、尼羅替尼(0.67,0.23,-1.0),伊馬替尼比尼羅替尼更容易結合氫離子形成陽離子-π鍵。內蒙古玉嘧磺胺當環境由酸性變為堿性時GO與模型化合物間的氫鍵作用逐漸增強,而陽離子-π鍵逐漸減弱,氫鍵和陽離子-π鍵的作用力發生拮抗并共同發揮作用。導致伊馬替尼和尼羅替尼與GO的非共價鍵結合力逐漸減弱,而厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼與GO的非共價鍵結合力逐漸增強,從而影響化合物從載體GO上的釋放。綜上,我們認為在GO非共價鍵吸附化合物分子的過程中π-π堆積、疏水作用、氫鍵、陽離子-π鍵等可能共同發揮作用。其中π-π堆積作用在其中發揮的作用最為重要。而氫鍵和陽離子-π鍵在模型化合物與載體GO的吸附結合過程中同時發揮輔助增強的作用,而且兩者大體上認為是拮抗的。因此在GO遞送體系的開發中,內蒙古氨基嘧啶可以根據不同情況有針對性的選擇負載化合物,以達到理想效果。