內蒙古嘧啶復合功能型酸敏納米藥物運載體系的制備及性質研究：

內蒙古嘧啶在腫瘤化療中，發展和完善安全高效的藥物轉運系統和技術是促進藥物臨床應用的關鍵?，F階段的抗腫瘤藥物通常有極高的生物毒性且缺少特異選擇性，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會影響到正常組織細胞。作為理想的藥物轉運系統，它必須具有較長的體內循環時間和適宜的穩定性，能夠保護藥物在正常組織的轉運過程中不提前滲漏或失活；能夠靶向特異的病灶部位并在外部刺激的作用下釋放藥物。為了實現這一想法，許多藥物轉運系統被賦予了一定的功能特性，如pH敏感脂質體、膠束、引入靶向基團的聚合物納米粒及聚合物前藥等。其中，pH響應的多功能聚合物納米粒備受關注。腫瘤細胞由于糖的無氧酵解旺盛產生大量乳酸，內蒙古玉嘧磺胺使其細胞內pH值低于正常細胞，相差約0.7pH。腫瘤細胞外pH在6.5-7.2之間，細胞內的內涵體和溶酶體則酸性更強，分別在5.0-6.5之間和4.5-5.0之間。正常組織的pH為一個恒定值7.4。這種pH的顯著性差異可作為實體瘤治療的突破口。因此，結合納米載體本身具有的被動靶向特性及表面修飾靶向分子后具有的主動靶向特性，pH響應型釋藥的靶向納米藥物載體可以更進一步提高載體對腫瘤部位的選擇性、提高藥物對病灶部位的治療效率，減少藥物的毒副作用。 本論文是在pH響應型的功能性抗腫瘤納米藥物載體的大背景下展開的。內蒙古嘧啶課題研究分別從酸敏載體和酸敏化學鍵入手，構建了三種不同類型的pH響應型納米藥物載體。第1部分的研究工作是從酸敏載體的角度出發，系統的對比了三種磺胺二甲氧嘧啶衍生物與葡聚糖反應后形成的納米載體的理化性質，篩選得到一組具有pH敏感特性的納米體系。研究中對三種納米體系各自的自組裝成粒機理過程進行了探討。第二部分研究工作則從酸敏化學鍵的角度出發，將聚合物藥物進一步制備成納米粒的形式，并同時包封其他疏水性的藥物，共同發揮作用。但是研究中我們發現，該納米載體不可避免的會感應腫瘤細胞外pH釋藥。且胞外釋放的藥物有可能重新擴散分布到正常組織，降低藥物的靶向特異性。因此，在前面這兩部分工作的基礎上，第三部分的研究工作中我們采用酸敏載體和酸敏化學鍵相結合的策略，針對腫瘤耐藥細胞，構建了一組新型復合功能的pH響應型藥物載體，并以一種新穎且簡單的方法引入并保護穿膜肽。與文獻報道的繁瑣的屏蔽-去屏蔽保護方法相比，更具有可行性。分別考察了納米藥物載體的形態、粒徑、表面電荷，臨界膠束濃度等理化性質及酸敏特性，并進行了初步的體外抗腫瘤活性研究。具體內容如下： 第1部分馬來?；暇厶?磺胺二甲氧嘧啶（Dex-MA/SD）納米載體的制備及其性質研究 以葡聚糖和酸敏材料磺胺二甲氧嘧啶為主要原料，首先合成出三種葡聚糖/磺胺二甲氧嘧啶的系列衍生聚合物：馬來?；暇厶?磺胺二甲氧嘧啶（Dex-MA/SD），馬來?；暇厶?聚磺胺二甲氧嘧啶（Dex-MA/PSD）和葡聚糖/羧基化磺胺二甲氧嘧啶（Dex/COOH-OSDM）。內蒙古氨基嘧啶通過調節親水鏈段和疏水鏈段的比例，篩選出當Dex-MA/SD體系中Dex-MA:SD為1:3（w/w），Dex-MA/PSD體系中Dex-MA:PSD為2:3（w/w），Dex/COOH-OSDM體系中Dex:COOH-OSDM為4:3（w/w）時，由透射電鏡觀察制備的納米粒粒徑均勻（100nm左右），分散性較好。實驗中系統對比了SD、PSD及COOH-OSDM與改性葡聚糖或葡聚糖反應后形成的三種納米體系的理化性質，并選擇在pH7.4的去離子水中透析成納米粒，形成了一種與之前文獻報道的不同的納米粒結構。內蒙古嘧啶芘熒光法測定的Dex-MA/SD，Dex-MA/PSD和Dex/COOH-OSDM的臨界聚集濃度分別是3.0μg/mL，4.9μg/mL，5.2μg/mL。臨界聚集濃度越小，表明該體系就越穩定。