內蒙古氨基嘧啶?環戊并[b]吲哚衍生物的合成及抗腫瘤活性研究：

內蒙古氨基嘧啶在藥物、生物堿和潛在治療劑等材料中，與不同雜環縮合的吲哚衍生物具有很強的生理活性。吲哚結構存在于大量的海洋生物堿中，包括咔唑、四氫咔唑、單吲哚生物堿和雙吲哚生物堿等，其衍生物通過作用于多個生物靶點如微管蛋白、去乙酰化酶和PIM等大量應用于臨床癌癥治療，這使得吲哚分子具有相當大的現實意義和重要性。而環戊并[b]吲哚出現在大量生物堿中，包括結構復雜的吲哚二萜類天然生物堿如Paxilline，Penitrems，Lolitrems，Janthitrems和Yuehchukene（Chart 1）。在生物堿中，含有環戊并[b]吲哚單元的生物堿被發現具有抗菌、抗炎、抗植入、抗氧化、鎮顫作用和抗腫瘤活性。而嘧啶作為堿性含氮雜環化合物，該類化合物及其衍生物具有較強的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗痛風、抗過敏、抗支氣管炎、抗心血管疾病等，是治療領域中許多藥物分子的重要組成部分。其中2-氨基嘧啶結構又是許多常見藥物的必要結構，是最簡單的單取代嘧啶結構，氨基基團在C2 位置上，能夠有效改善抗癌活性，也是臨床藥物的重要中間體。有關環戊并[b]吲哚類化合物和嘧啶類化合物的合成研究備受關注，內蒙古氨基嘧啶但對它們之間的串聯反應及生物活性研究較少。

分析結構發現，4-甲基-1，4-二氫環戊二烯并[b]吲哚-3(2H)-酮是環戊并[b]吲哚類化合物的重要衍生物，可作為構建廣泛的稠雜環化合物的重要前體，其衍生物也是具有重要藥理活性的化合物。此外環戊并[b]吲哚類化合物和醛類化合物反應得（E）-2-芳香基-1，4-二氫環戊二烯并[b]吲哚-3（2H）-酮與鹽酸羥胺或丙二氰反應得到的雜環環戊并[b]吲哚衍生物對人子宮頸癌Hela細胞和人鼻咽癌MCF-7細胞具有較高的抑制活性。

根據藥物拼合原理，廣西大學王立升教授課題組以環戊并[b]吲哚為母環，以4-芳香基嘧啶-2-胺為嫁接物，探索10-甲基-2-氨基-4-R-嘧啶并[4,5-a]環戊并[b]吲哚類化合物的高效合成方法。通過活性基團疊加，期望找到抗腫瘤活性更好的化合物。

本文中氨基嘧啶環戊并[b]吲哚的合成前體1，2-二氫環戊并[b]吲哚-3（4H）-酮是通過3-吲哚丙酸首先進行環化反應得到的，隨后，通過與碘甲烷發生N-甲基化反應，與醛類化合物發生Claisen-Schmidt 縮合反應、與鹽酸胍進行環加成反應得到最終產物氨基嘧啶環戊并[b]吲哚衍生物，合成的一系列新型氨基嘧啶環戊并[b]吲哚（6a~6j，Scheme 1），采用MTT 法篩選了它們對HepG-2（人肝癌細胞）內蒙古氨基嘧啶、HeLa（人子宮頸癌）和CNE-1（人鼻咽癌細胞）的體外細胞活性。