內蒙古嘧啶胺藥物設計 | 獨特的“大環”

內蒙古嘧啶胺近年來，人們對于具有“大環”結構小分子藥物的興趣與日俱增，獨特的“大環”結構不但能夠突破保護，還能在一定程度上改善藥物的理化性質和ADME特性，提高代謝穩定性，降低體內清除率。本文主要分享幾種經典的“大環”類小分子化合物。

Pacritinib（圖1）是CTI公司研發的一款針對JAK2/FLT3雙靶點的小分子抑制劑，用于治療伴有嚴重血小板減少的骨髓纖維化。在研發過程中，團隊發現化合物1對于JAK2和FLT3具有廣泛的激酶選擇性，但是化合物1的氨基嘧啶母核在保護方面過于密集，為了解決這一問題，也為了進一步提高化合物的活性和選擇性，研發人員決定將化合物1的“首尾”用合適的Linker連接，以生成新的化合物。[1]研究發現，活性好的Linker應該具有8個原子的長度并且含有至少一個芐基醚，過長或過短都會影響分子的張力，從而影響到氨基嘧啶母核與鉸鏈區形成的氫鍵相互作用。接下來，團隊又在C環上引入了各種增溶基團，使其指向溶劑區以改善化合物的溶解度，得到化合物Pacritinib。Pacritinib顯示出良好的ADME特征和抗腫瘤活性，目前正處在Ⅲ期臨床研究中。

間變性淋巴瘤激酶(ALK)是胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶，主要在成人腦組織中表達，在神經系統的發育和功能中起重要作用。ALK重排是一種致癌基因，約有5%的NSCLC患者帶有ALK融合基因，患者在用藥一段時間后出現不同程度的耐藥性，其中很大一部分原因是出現腦轉移，但是，普通小分子藥物的親脂性不足以通過血腦屏障，這就為接下來的藥物研發帶來了很大的挑戰。

Lorlatinib是輝瑞從其上一代藥物Crizotinib經結構改造而來，用于治療ALK陽性和ROS1陽性的晚期NSCLC患者。（圖2）在Crizotinib與ALK的對接模式中，研發團隊發現分子的活性構型呈現“U”型，于是決定將Crizotinib的結構從開鏈小分子轉換為“大環”?！按蟓h”半剛性的特點減少了可旋轉鍵的數量，并且，與非環類似物相比，具有“大環”結構的小分子更加緊密，內蒙古嘧啶胺可能在提高滲透性上具有一定的優勢。事實證明，這種研發思路完全是正確的。相對于Crizotinib，Lorlatinib對于中樞神經系統的穿透性要明顯增強，且對于ALK的活性也有很大程度的提升。[2]2018年，Lorlatinib經FDA批準用于治療。

Bcl-2(B細胞淋巴瘤2)家族的蛋白包括抗凋亡和促凋亡兩種成員。是細胞凋亡的關鍵調節因子?？沟蛲龅鞍?Bcl2、Bclxl、Mcl-1、Bcl-w和Bfl-1)與促凋亡蛋白結合從而抑制細胞凋亡。對于Mcl-1蛋白來說，共有BH1-BH4 4個結構域。Mcl-1的BH1、BH2、BH3結構域能夠形成一個疏水性的溝槽，與促凋亡蛋白的BH3結構域相結合，抑制細胞的凋亡。（圖3）AZD5991（圖4）是阿斯利康研發的一款針對Mcl-1蛋白的小分子抑制劑，它能夠與Mcl-1的疏水溝槽相結合，增加線粒體外滲透性（MOMP），激活caspase-3/7和磷脂酰絲氨酸，誘發細胞膜通透性增加及細胞ATP泄露，導致細胞凋亡。針對上述的PPI（蛋白-蛋白相互作用），由于其結合面廣，表面相對光滑，使得傳統小分子干預難度較大。而“大環”類的藥物可以突破“類藥五規則”，為PPI抑制劑帶來了發展空間。

除了上述所提到的“大環”類小分子抑制劑，勃林格殷格翰研發的針對EGFRdel19/T790M /C797S三突變的BI-4020（圖5A），以及用于治療血栓的第四代FXIα抑制劑16/17（圖5B）都處于研發階段，希望能為患者繼續帶來福音。

小結：雖然常見的開鏈化合物能夠以能量上有利的構象與蛋白結合，但優勢構象不一定與靶標結合位點互補。而大環結構具有一定的剛性，降低構象自由度，增加了找到特定選擇性化合物的可能性。但是，并不是所有具有“C型”或者“U”型構象的化合物都能夠通過簡單的Linker連接形成活性大環化合物。在設計大環結構時，應同時考慮環的大小對化合物張力的影響，內蒙古嘧啶胺連入的Linker與蛋白之間的有利相互作用，以及可合成性。