內蒙古氨基嘧啶銅催化甲基氮雜芳烴與6-氨基嘧啶-2,4-二酮及5-氨基吡唑的有氧氧化環化串聯反應：

內蒙古氨基嘧啶合成二吡唑二嘧啶稠合吡啶的新途徑：稠合吡啶類化合物如吡唑并吡啶、嘧啶并吡啶等是重要的雜環分子骨架，被廣泛應用于醫藥、農藥、精細化工以及材料等領域中。目前此類化合物的合成方法通常存在步驟繁瑣、條件苛刻、產率較低等問題，且各種雜環分子如喹啉、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、苯并噻唑、苯并噁唑等取代的稠合吡啶類化合物未見報道。煙臺大學祝艷平課題組報道了銅/氧催化體系催化甲基氮雜芳烴與6-氨基嘧啶及5-氨基吡唑的氧化串聯環化反應，可高效經濟的獲得一系列含氮雜環取代的二嘧啶并吡啶及二吡唑并吡啶類化合物。含有N，O，S的各種雜環化合物廣泛存在于自然界中，在醫學、化學工程、有機合成和光電材料領域中發揮著非常重要的作用。C-H鍵的直接氧化官能團化被認為是構建這些雜環化合物的高效工具。過渡金屬（如Pd, Co, Fe, Cu等）催化的C-H鍵的直接氧化官能團化是雜環合成的一種重要方法。其中，銅催化劑具有廉價易得，毒性較低等特點，有關銅催化劑的研究已經取得了非常大的發展。此外，分子氧（O2）作為天然的綠色氧化劑也已在有機合成中得到了廣泛應用。但是尚未有報道通過Cu/O2催化體系對甲基氮雜芳烴進行有氧氧化環化反應，合成喹啉、喹喔啉、苯并[f]喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑等含氮雜環取代的二吡唑/二嘧啶稠合吡啶類化合物的例子。這種類型的含氮多元稠雜環結構通常具有顯著的特殊生物活性，但難以合成。因此，進一步發展Cu/O2催化的方法合成含氮多元稠雜環是非常有必要的。煙臺大學祝艷平課題組報道了一種銅催化有氧氧化串聯環化反應，合成雙吡唑并[3,4-b:4',3'-e]吡啶和吡啶并[2,3-d:6,5-d]雙嘧啶-2,4,6,8-四酮化合物，該方法通過Cu/O2催化體系對甲基氮雜芳烴的C(sp3)-H鍵進行直接氧化官能團化實現。（圖1）

基于課題組前期工作(Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 490; Tetrahedron, 2020, 76, 1308; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 2087.)，使用2-甲基喹啉（1a）和6-氨基-1,3-二甲基嘧啶-2,4-二酮（2a）作為模型底物來優化反應條件。針對不同的反應條件，考察了各種銅鹽及其投料當量、酸及其投料當量、溶劑、溫度以及氣體環境對反應效果的影響。實驗結果表明，以Cu(OTf)2 (20 mol%)為催化劑，在CF3SO3H (1.0 equiv.)和O2存在的條件下，在DMSO溶劑中130 ℃下反應12個小時，目標產物的收率可達83%。

反應條件確立后，作者對底物適用范圍進行研究。內蒙古氨基嘧啶首先考察了不同類型的甲基氮雜芳烴與6-氨基-1,3-二甲基嘧啶-2,4-二酮（2a）的反應效果（圖2）。結果顯示無論是給電子基團（如：-Me、-OMe、-OEt）或者吸電子基團（如：6-F、7-F、6-Cl、7-Cl、6-Br）取代的2-甲基喹啉都能以較高的產率得到目標產物。各種甲基喹啉衍生物如3-甲基苯并喹啉、4-甲基喹啉、1-甲基異喹啉、2-甲基-1,8-萘啶及2-甲基喹喔啉等，甲基雜環化合物如2-甲基苯并噻唑、2-甲基苯并噁唑和甲基吡啶等，也可在標準條件下獲得目標產物。

隨后作者對甲基氮雜芳烴與5-氨基吡唑衍生物的底物范圍進行了考察（圖3）。取代的2-甲基喹啉、甲基喹啉衍生物及甲基雜環化合物，均顯示出在標準條件下良好的反應活性；各種5-氨基吡唑衍生物也具有較好的官能團兼容性；值得一提的是，3-氨基-3-苯基-2-丙烯酸乙酯以及3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯也能以中等產率獲得目標化合物。

接下來，為探索此反應的反應機理，作者以2-甲基喹啉(1a)和3-甲基-1H-吡唑-5-胺(4a)為模型底物開展了一系列的自由基捕獲實驗。根據文獻報道及控制實驗結果，推測反應機理如下：首先，2-甲基喹啉1a與酸進行異構化反應生成烯胺中間體1a'，該中間體進一步與銅催化劑反應生成中間體A。然后中間體A經歷有氧條件下單電子轉移(SET)過程，生成過氧化物自由基中間體B，隨后轉化為過氧化物中間體C。中間體C消除[Cun-OH]，得到喹啉-2-甲醛1aa。然后，3-甲基-1H-吡唑-5-胺4a的C親核中心通過Friedel-Crafts型反應攻擊喹啉-2-甲醛1aa的醛基，得到中間體D，中間體D通過Michael加成進一步與另一個3-甲基-1H-吡唑-5-胺4a分子反應生成產物中間體E。中間體E進行分子內環化和脫氨基，得到中間體G，經歷氧化芳構化以生成目標產物5aa。（圖4）

綜上所述，煙臺大學祝艷平課題組利用Cu/O2催化體系對甲基氮雜芳烴的C(sp3)-H鍵進行直接氧化官能團化，發展了一種有氧條件下銅催化的氧化串聯環化反應，實現了二吡唑并吡啶及二嘧啶并吡啶類化合物的合成。該方法顯示出優異的催化效率和高官能團兼容性，例如甲基喹啉、2-甲基喹喔啉、2-甲基苯并[f]喹啉、2-甲基苯并噻唑、2-甲基苯并惡唑和甲基吡啶等都可以兼容反應體系。內蒙古氨基嘧啶機理研究表明，整個反應過程包括氧化、縮合、Michael加成、脫氨基和氧化芳構化等。